Термины

Это лекарства для предотвращения и устранения симптомов аллергических реакций. Антигистаминные препараты (в порядке убывания): дипразин, тавегил, супрастин, димедрол. Назначают их при различных аллергических процессах: анафилактический шок, сенная лихорадка, аллергический дерматит, отек Квинке, крапивница, лекарственные аллергии и др.

Биологически активные добавки к пище — биологически активные вещества и их композиции, предназначенные для непосредственного приёма с пищей или введения в состав пищевых продуктов.
БАД относятся к пище, лекарственными средствами не являются. Они используются как дополнительный источник биологически активных веществ (пищевых волокон, витаминов, минеральных веществ, аминокислот) для ликвидации их дефицита и оптимизации рациона.

Биологическая система в человеческом организме, поддерживающая постоянство состояния крови. Именно благодаря этому процессу сохраняется нормальное кровообращение, все органы снабжаются кислородом, питанием.

Заболевание, характеризующееся повышением артериального давления (АД) выше 140/90 мм рт. ст. В России артериальной гипертензией страдают 40% взрослого населения. Гипертонию называют «тихим убийцей», т.к. вначале может ничего не беспокоить, однако, без лечения повышенное давление поражает многие органы-мишени и ведет к развитию грозных осложнений. Органы мишени это Мозг — Инсульт, деменция (слабоумие); Сердце — инфаркт миокарда, стенокардия, аритмии, гипертрофия левого желудочка;
Сосуды — изменение сосудов глазного дна, эректильная дисфункция, развитие сахарного диабета; Почки — почечная недостаточность.
ВАЖНО КАК МОЖНО РАНЬШЕ ВЫЯВИТЬ ГИПЕРТОНИЮ (т.е. регулярно измерять АД) и постоянно принимать назначенные врачом препараты для нормализации давления и снижения риска развития инфаркта миокарда и инсульта.
Как лечится артериальная гипертония, если поставлен диагноз?
Простые рекомендаций по здоровому образу жизни помогут Вам контролировать АД и другие факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
1. Сократить потребление соли — избыточное потребление соли ведет к задержке жидкости в организме и спазму артерий, в результате повышается АД и снижается эффективность лекарств. Рекомендуется ограничить потребление соли до 5-6 г в сутки.
2. Бросьте курить — компоненты табачного дыма вызывают спазм сосудов, в результате повышается АД и увеличивается пульс. Курение ведет к прогрессированию атеросклероза и развитию инсульта, инфаркта миокарда и «перемежающейся хромоты».
3. Контролируйте свой вес — каждый килограмм лишнего веса означает увеличение АД на 2 мм рт. ст., кроме того, это одна из причин сахарного диабета и других сердечно-сосудистых заболеваний.
4. Ограничить употребление алкоголя — ежедневное употребление крепких спиртных напитков увеличивает АД на 5-6 мм рт. ст. в год, даже на фоне приема лекарств и увеличивает риск развития инсульта. Рекомендуется ограничить потребление алкоголя до не более, чем 20-30 г (по этанолу) в сутки для мужчин и не более чем 10-20 г в сутки для женщин
5. Правильно питайтесь — здоровое питание помогает нормализовать вес, снизить уровень холестерина, контролировать АД и уменьшить риск осложнений АГ. Рекомендуется увеличить потребление овощей, фруктов, молочных продуктов с низким содержанием жира.
6. Больше двигайтесь — регулярная аэробная (динамическая) физическая нагрузка помогает нормализовать вес, контролировать АД, снижает риск развития осложнений АГ. Рекомендуются регулярные физические нагрузки, например, не менее 30 минут умеренной динамической физической активности в течение 5-7 дней в неделю.

Основным способом лечения АГ является постоянный прием лекарственных препаратов, назначенных врачом.

Ингибитор ацетилхолинэстеразы (AChEI) замедляет расщепление ацетилхолинэстеразой ацетилхолина на холин и ацетат, тем самым повышая уровень и продолжительность действия нейромедиатора ацетилхолина в центральной нервной системе, вегетативных ганглиях и нервно-мышечных соединениях, которые богаты рецепторами ацетилхолина.

Нейропатическая боль — это вид боли, который, в отличие от обычной боли, возникает не вследствие реакции на физическое повреждение, а в результате патологического возбуждения нейронов в периферической или центральной нервной системе, отвечающих за реакцию на физическое повреждение организма (обычную боль). Нейропатическая боль может быть ассоциирована с аномальными ощущениями (дизестезия) или болью, вызываемой стимулами, которые в норме не вызывают боли (аллодиния). Она может быть постоянной или эпизодической. Последняя бывает пронзающей или похожей на удары электрическим током. Общие качества включают жжение или холод, ощущения мурашек и иголок, онемение и зуд. Причиной нейропатической боли могут быть патологические процессы в периферической и центральной нервной системе. Таким образом, различают периферическую нейропатию, нейропатическую боль центрального и смешанного генеза.

Нейропатическая боль поражает 7–8% населения Европы, а у 5% людей она может быть тяжелой.

Клинические проявления нейропатические боли, как правило, имеют хроническое течение.

Для субъективной характеристики НБ больные используют такие определения, как жгучая, колющая, стреляющая, режущая. Для этих болей характерен комплекс специфических сенсорных расстройств, которые можно разделить на две группы. С одной стороны, это позитивные спонтанные (спонтанная боль, дизестезии, парестезии) и вызванные (аллодиния, гипералгезия, гиперестезия, гиперпатия) симптомы, с другой – негативные (гипестезия, гипалгезия) симптомы выпадения функции поврежденных структур. Для НБ характерна комбинация позитивных и негативных симптомов, меняющаяся у одного и того же больного в течение заболевания.

Очень характерным для нейропатического вида боли является феномен аллодинии – появление боли в ответ на стимул, который у здоровых людей ее не вызывает. В таких случаях больные испытывают сильные боли при малейшем прикосновении, иногда даже при дуновении ветра.

Различают температурную и механическую аллодинию. Механическая подразделяется на статическую, которая появляется при давлении на фиксированную точку кожного покрова, и динамическую, возникающую при движущихся стимулах (раздражение кожи кисточкой или пальцем).

При гипералгезии чувствительность к болевому стимулу оказывается значительно выше, чем ожидается в норме. При гиперпатии субъективный ответ как на болевой, так и на неболевой стимулы является чрезмерным и часто сохраняется в течение долгого времени после прекращения раздражения. Чувства щекотания, безболезненного покалывания и другие подобные ощущения относятся к парестезиям; если эти ощущения причиняют боль, их называют дизестезиями. Типичный пример НБ – феномен невралгии (тригеминальная, постгерпетическая). Одним из характерных симптомов НБ является каузалгия – интенсивная упорная жгучая боль, нередко носящая ланцинирующий характер, сочетающаяся с аллодинией и гиперпатией и часто сопровождающаяся сосудистыми и трофическими нарушениями. Сочетание жгучей боли с выраженными трофическими расстройствами, а также эффективность в части случаев симпатических блокад послужили поводом для предположения об участии в формировании этой боли симпатической нервной системы. Такую боль называют также симпатически поддерживаемой болью.

Клиническими признаками НБ являются:

— отсутствие причины для прямого раздражения ноцицепторов на периферии (травмы, воспаления, ишемии);

— персистирующий, длительный характер боли;

— неэффективность анальгетиков для купирования боли;

— локализация боли в зоне сенсорного дефекта, соответствующего поражению какого-либо отдела нервной системы;

— наличие стимулозависимых болевых феноменов – аллодинии, гипералгезии, гиперестезии, гиперпатии;

— сочетание с вегетативными расстройствами в области боли в виде снижения кровотока, гипер- или гипогидроза и т.д.;

— сочетание с моторными расстройствами;

— частое ухудшение самочувствия по ночам.

В жалобах пациентов патогномоничными дескрипторами боли считаются следующие определения: жгучая, стреляющая, дергающая, режущая или сравнимая с ощущением прохождения электрического тока.

Для НБ характерны коморбидные расстройства, в частности, нарушения сна, расстройства настроения в виде симптомов депрессии и тревоги. Распространенность депрессивных и тревожных расстройств у пациентов с НБ значительно выше, чем в общей популяции. У больных с сочетанием хронической боли и депрессии качество жизни хуже, а интенсивность боли выше. Тревога также является частым коморбидным состоянием при НБ. Пациенты с хронической болью обычно испытывают тревогу как результат стресса от жизни с болью. Боль может вызывать изменения уровня тревоги, а повышенная тревога способна усилить восприятие боли.[4]

Причины
Нейропатическая боль центрального генеза наблюдается при повреждениях спинного мозга, рассеянном склерозе, иногда при инсультах. Кроме диабета, самыми частыми причинами болей при периферической нейропатии являются герпесвирусная инфекция, ВИЧ-ассоциированная нейропатия, недостаток некоторых питательных веществ, действие токсинов, паранеопластический синдром, расстройства иммунной системы, травмы нервных стволов. Периферическая полинейропатия — самый частый симптом при болезни Фабри. Нейропатическая боль часто встречается при онкологических заболеваниях; она вызывается прямым воздействием опухоли на периферические нервы (например, путём сдавления) или как побочный эффект химиотерапии, лучевой терапии или хирургического вмешательства.

Патогенез
Выделяют следующие периферические механизмы нейропатической боли:

1. Прямая стимуляция чувствительных нейронов (например, невралгия тройничного нерва, которая может быть вызвана компрессией нерва сосудами в области мостомозжечкового угла).

2. Периферическая сенситизация ноцицепторов медиаторами воспаления и биологически активными веществами (субстанция Р, нейрокинин А, кальцитонин-ген-связанный пептид), приводящая к снижению порога возбуждения ноцицепторов и повышению уровня их активности, что клинически проявляется в гипералгезии и аллодинии.

3. Аномальная эктопическая спонтанная активность поврежденных нервов, источниками которой являются зоны демиелинизации и регенерации нерва, что может быть причиной колющих, стреляющих, жгучих болей и парестезий. Она развивается в результате нестабильности мембранного потенциала за счет увеличения количества и перераспределения тетродотоксин-резистентных натриевых каналов. Избыточной активностью первичных С-афферентов объясняют спонтанную стимулонезависимую НБ.

4. Перекрестное возбуждение соседних волокон за счет эфаптической передачи электрического импульса. В месте электрического контакта могут взаимодействовать волокна разного диаметра, при этом сигнал распространяется в обоих направлениях. Полагают, что этот механизм лежит в основе стимулозависимых симптомов боли и объясняет ненормальное восприятие безвредной стимуляции при аллодинии и гиперпатии.

5. Повышение активности адренорецепторов на мембранах аксонов, что делает их чувствительными к катехоламинам и норадреналину, выделяющимся из окончаний постганглионарных симпатических волокон. Этот механизм может объяснять зависимость нейрогенной боли от эмоционального стресса и изменения общего состояния организма.

6. «Спрутинг-процесс», в результате которого симпатические волокна прорастают в спинномозговой узел и оплетают в виде корзинок тела чувствительных нейронов, создавая таким образом возможность передачи симпатического возбуждения на проводники соматической чувствительности.

К центральным механизмам нейропатической боли относят центральную сенситизацию, деафферентацию, дезингибицию, активацию дополнительных афферентных путей. Считается, что в центральных отделах нервной системы в условиях НБ происходят нейропластические процессы, в результате которых развивается состояние нарушенного баланса между возбуждающими и ингибиторными процессами. Это состояние описывается под общим названием «центральная сенситизация». Она происходит, когда нейроны задних рогов получают мощный «залп» импульсов от ноцицепторов, и характеризуется тремя основными признаками: избыточным ответом центральных нейронов на надпороговые стимулы, появлением ответов на подпороговую стимуляцию, расширением площади гипералгезии за пределы иннервации поврежденного нерва. При этом в нейронах задних рогов (ядрах спинномозговых нервов) могут развиваться следующие нейрофизиологические феномены:

— временная и пространственная суммация возбуждения;

— нарастающая потенциация (феномен «взвинчивания»), при которой нейроны становятся более чувствительными к последующим импульсам. Этот феномен опосредован NMDA-рецепторами;

— ответ нейронов на раздражения, наносимые вне зоны их иннервации;

— длительная потенциация;

— длительное центральное облегчение;

— устойчивая деполяризация;

— редукция порога возбуждения, когда неболевые стимулы активируют ноцицепторы.

Повышенную спонтанную активность нейронов считают основным механизмом стимулонезависимой боли. Возникновение стимулозависимых феноменов (аллодинии, гипералгезии) связывают с аномальной активацией нейронов задних рогов A-волокнами за счет их прорастания в наружные пластины заднего рога (спрутинг-процесс), изменений нейрохимического состава и нарушения центральных тормозных влияний.

Все описанные выше изменения нейрональной активности характерны не только для клеток заднего рога спинного мозга, но также и для супрасегментарных структур болевой чувствительности, включая кору головного мозга.

Деафферентация возникает при повреждении соматосенсорных путей, например, нерва, и заключается в растормаживании нейронов и усилении передачи болевых импульсов к вышележащим структурам ЦНС. То есть нейрональная активность генерируется не в поврежденном нейроне, а в нейронах высшего порядка. Примерами такого типа НБ являются диабетическая полинейропатия (ДПН) и постгерпетическая невралгия.

Дезингибиция представляет собой дефицит процессов, ингибирующих передачу ноцицептивной информации. Функциональная недостаточность нисходящих антиноцицептивных систем околоводопроводного серого вещества, ядер шва, диффузного ноцицептивного ингибирующего контроля (за счет опиатной, серотонинергической, норадренергической медиации) может определять окончательные характеристики болевого синдрома (интенсивность, длительность и т.д.).

Активация дополнительных (или так называемых замаскированных, интактных у здорового человека) афферентных путей происходит вследствие «блокады» восходящего болевого потока (повреждения соматосенсорной системы). Указанный механизм имеет в определенной мере компенсаторный характер, поскольку для нормальной работы антиноцицептивных систем необходимо сохранение потока болевой афферентации

Один из видов расстройства чувствительности, характеризующийся спонтанно возникающими ощущениями жжения, покалывания, ползания мурашек.

Проходящая парестезия обычно обусловлена или непосредственным механическим раздражением поверхностно залегающего нерва, например, при ударе или давлении, или при временном нарушении кровоснабжения конечности, приводящем к изменению проведения нервных импульсов, например, при длительном пребывании в неудобной позе, часто во время сна.

Хронические парестезии часто возникают как симптомы поражений различных отделов нервной системы. Это могут быть первичные расстройства — инфекционные (например при ВИЧ-инфекции) и опухолевые поражения нервной системы, нейродегенеративные или аутоиммунные процессы и ряд других. Парестезии могут возникать при вторичных поражениях нервной системы, развивающихся как осложнения уже протекающих заболеваний — алкогольная полинейропатия (при алкоголизме), при дефиците некоторых витаминов, нарушениях обмена веществ (например, при сахарном диабете, атеросклерозе).

Одна из редких форм парестезии — долго не проходящее онемение губы, языка и (или) подбородка, являющееся следствием удаления зуба мудрости.

Вирус varicella zoster после первичной инфекции (ветряная оспа) переходит в состояние покоя в нервах, включая ганглии черепных нервов, ганглии дорсальных корешков и вегетативные ганглии. Спустя много лет после выздоровления от ветрянки, вирус может реактивироваться и вызывать неврологические симптомы, в том числе парестезии.

Акропарестезия (acroparesthesia) — сильная боль в конечностях, которая может быть вызвана, например, болезнью Фабри или гипокальциемией, синдромом запястного канала и другими поражениями периферических нервов. Проявляется в виде покалывания, жжения, онемения или оцепенелости в руках и ногах, особенно в пальцах. Иногда возникает эпизодическая боль, которая может быть очень тяжёлой.

Поливинилпирролидон, или повидон, — водорастворимый полимер, составленный из мономерных единиц N-винилпирролидона.

Фармакологическое действие

В основе фармакологических свойств препарата лежит действие, заключающееся в способности к комплексообразованию.

Механизм лечебного действия заключается в способности активно связывать токсины, образующиеся в организме, и поступающие извне токсические вещества и выводить их из организма через кишечник. В кровеносное русло препарат не поступает.

Клинической практикой доказано, что препарат не повреждает слизистую оболочку желудка и кишечника, не накапливается в организме, практически не имеет противопоказаний и побочных эффектов, то есть является вполне безопасным препаратом. Лечебный эффект препарата проявляется через 15—30 минут после приёма. Замедляет скорость или уменьшает степень всасывания из желудочно-кишечного тракта других лекарственных средств, поэтому принимают спустя 1—2 часа после приёма пищи и лекарственных препаратов.

Показания к применению

Токсические формы острых инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта (дизентерия, сальмонеллез и др.), пищевая токсикоинфекция (пищевое отравление), интоксикации (отравления) другого происхождения, обострения хронических энтероколита (воспаления тонкой и толстой кишки) и энтерита (воспаление тонкой кишки), печёночная недостаточность.

Побочные действия

В отдельных случаях возможны быстро проходящие тошнота и рвота. Не исключено развитие аллергических реакций.

Магния стеарат в фармацевтической промышленности используется для наполнения и опудривания многих медицинских препаратов. Стеарат магния хорошо изолирует от света, очень хорошо прилипает и плотно покрывает поверхность.

Химическое соединение, соль кальция и стеариновой кислоты с формулой Ca(C17H35COO)2, бесцветное (белое) вещество, не растворяется в воде. Образуется при использовании мыла в жесткой воде.

Физические свойства

Стеарат кальция образует бесцветное (белое) вещество. Не растворяется в воде и этаноле.

Применение

Загуститель смазочных материалов, например солидола. Применение ограничено низкой термостойкостью. Стабилизатор поливинилхлорида и смазка для него. Вспомогательный сиккатив и матирующая добавка в лакокрасочных материалах. Гидрофобизатор для цемента и тканей. Эмульгатор для косметических препаратов. Вспомогательный компонент в лекарственных препаратах

Вещества животного или, реже, растительного происхождения, обладающие высокой биологической активностью. Стероиды образуются в природе из изопреноидных предшественников. Особенностью строения стероидов является наличие конденсированной тетрациклической системы гонана (прежнее название — стеран). Ядро гонана в стероидах может быть насыщенным или частично ненасыщенным, содержать алкильные и некоторые функциональные группы — гидроксильные, карбонильные или карбоксильную. В регуляции обмена веществ и некоторых физиологических функций организма участвуют стероидные гормоны. Ряд синтетических гормонов, например, преднизолон, по действию на организм превосходит природные аналоги. В группу стероидов входят содержащиеся в организме человека стероидный спирт холестерин, а также жёлчные кислоты — соединения, имеющие в боковой цепи карбоксильную группу, например, холевая кислота.
Стероидогенез у человека
К стероидам относятся также сердечные гликозиды — вещества растительного происхождения (из наперстянки, строфанта, ландыша), регулирующие сердечную деятельность. В гликозидах стероидный фрагмент соединен гликозидной связью с олигосахаридом.
Стероидогенез — биологический процесс, при котором стероиды образуются из холестерина и превращаются в другие стероиды. Пути стероидогенеза отличаются у различных видов
Продукты стероидогенеза включают: андрогены тестостерон эстрогены и прогестерон кортикоиды кортизол альдостерон.

Нарушение формирования плаценты, развития отдельных органов и систем плода.
Фетотоксичность определяется как любой другой признак токсичности для развития, такой как висцеральные или скелетные изменения, смертность эмбриона или плода или задержка внутриутробного развития.

Аденозинтрифосфат или Аденозинтрифосфорная кислота (АТФ) — нуклеозидтрифосфат, имеющий большое значение в обмене энергии и веществ в организмах. АТФ — универсальный источник энергии для всех биохимических процессов, протекающих в живых системах, в частности для образования ферментов.

Химически АТФ представляет собой трифосфорный эфир аденозина, который является производным аденина и рибозы.

Пуриновое азотистое основание — аденин — соединяется β-N-гликозидной связью с 1′-углеродом рибозы. К 5′-углероду рибозы последовательно присоединяются три молекулы фосфорной кислоты, обозначаемые соответственно буквами: α, β и γ.

АТФ относится к так называемым макроэргическим соединениям, то есть к химическим соединениям, содержащим связи, при гидролизе которых происходит освобождение значительного количества энергии. Гидролиз макроэргических связей молекулы АТФ, сопровождаемый отщеплением 1 или 2 остатков фосфорной кислоты, приводит к выделению, по различным данным, от 40 до 60 кДж/моль.

Высвобожденная энергия используется в разнообразных процессах, протекающих с затратой энергии.

Главная роль АТФ в организме связана с обеспечением энергией многочисленных биохимических реакций. Являясь носителем двух высокоэнергетических связей, АТФ служит непосредственным источником энергии для множества энергозатратных биохимических и физиологических процессов. Всё это реакции синтеза сложных веществ в организме: осуществление активного переноса молекул через биологические мембраны, в том числе и для создания трансмембранного электрического потенциала; осуществления мышечного сокращения.

Помимо энергетической, АТФ выполняет в организме ещё ряд других не менее важных функций:

Вместе с другими нуклеозидтрифосфатами АТФ является исходным продуктом при синтезе нуклеиновых кислот.
Кроме того, АТФ отводится важное место в регуляции множества биохимических процессов. Являясь аллостерическим эффектором ряда ферментов, АТФ, присоединяясь к их регуляторным центрам, усиливает или подавляет их активность.
АТФ является также непосредственным предшественником синтеза циклического аденозинмонофосфата — вторичного посредника передачи в клетку гормонального сигнала.
Также известна роль АТФ в качестве медиатора в синапсах и сигнального вещества в других межклеточных взаимодействиях (пуринергическая передача сигнала).

В организме АТФ синтезируется путём фосфорилирования АДФ:

АДФ + H3PO4 + энергия → АТФ + H2O.
Фосфорилирование АДФ возможно тремя способами:

субстратное фосфорилирование,
окислительное фосфорилирование,
фотофосфорилирование в процессе фотосинтеза у растений.
В первых двух способах используется энергия окисляющихся веществ. Основная масса АТФ образуется на мембранах митохондрий в ходе окислительного фосфорилирования H-зависимой АТФ-синтазой. Субстратное фосфорилирование АДФ не требует участия мембранных ферментов, оно происходит в цитоплазме в процессе гликолиза или путём переноса фосфатной группы с других макроэргических соединений.

Реакции фосфорилирования АДФ и последующего использования АТФ в качестве источника энергии образуют циклический процесс, составляющий суть энергетического обмена.

В организме АТФ является одним из самых часто обновляемых веществ; так, у человека продолжительность жизни одной молекулы АТФ менее 1 мин. В течение суток одна молекула АТФ проходит в среднем 2000—3000 циклов ресинтеза (человеческий организм синтезирует около 40 кг АТФ в день, но содержит в каждый конкретный момент примерно 250 г), то есть запаса АТФ в организме практически не создаётся, и для нормальной жизнедеятельности необходимо постоянно синтезировать новые молекулы АТФ.

Цикл трикарбоновых кислот (сокр. ЦТК, цикл Кребса, цитратный цикл, цикл лимонной кислоты) — центральная часть общего пути катаболизма, циклический биохимический процесс, в ходе которого ацетильные остатки (СН3СО-) окисляются до диоксида углерода (CO2).
При этом за один цикл образуется 2 молекулы CO2, 3 НАДН, 1 ФАДH2 и 1 ГТФ (или АТФ). Электроны, находящиеся на НАДН и ФАДH2, в дальнейшем переносятся на дыхательную цепь, где в ходе реакций окислительного фосфорилирования образуется АТФ.
Цикл трикарбоновых кислот — это ключевой этап дыхания всех клеток, использующих кислород, центр пересечения множества метаболических путей в организме, промежуточный этап между гликолизом и электронтранспортной цепью. Кроме значительной энергетической роли циклу отводится также и существенная пластическая функция, то есть это важный источник молекул-предшественников, из которых в ходе других биохимических превращений синтезируются такие важные для жизнедеятельности клетки соединения, как аминокислоты, углеводы, жирные кислоты и др.
Цикл превращения лимонной кислоты в живых клетках (то есть цикл трикарбоновых кислот) был открыт и изучен немецким биохимиком Хансом Кребсом, за эту работу он (совместно с Ф. Липманом) был удостоен Нобелевской премии (1953 год).
У эукариот все реакции цикла Кребса протекают внутри митохондрий, а у большинства бактерий реакции цикла протекают в цитозоле.

В начале цикла трикарбоновых кислот ацетил-кофермент А (ацетил-КоА) отдаёт свою ацетильную группу четырёх углеродному соединению — оксалоацетату (щавелевоуксусной кислоте), при этом образуется шестиуглеродный цитрат (лимонная кислота). Ацетил-КоА является продуктом окисления таких соединений, как глюкоза, аминокислоты и жирные кислоты. Цитрат затем изомеризуется в изоцитрат (изолимонную кислоту), который далее дегидрируется и декарбоксилируется до пятиуглеродной кислоты — α-кетоглутарата. α-Кетоглутарат вновь декарбоксилируется, превращаясь в четырёхуглеродный сукцинат (янтарная кислота). Сукцинат затем в три этапа ферментативно превращается в четырёхуглеродный оксалоацетат, который готов прореагировать с новой молекулой ацетил-КоА. В каждый оборот цикла одна ацетильная группа (то есть два атома углерода) приходит в цикл в виде ацетил-КоА, и два же атома углерода покидают цикл в виде двух молекул CO2; одна молекула оксалоацетата используется для образования цитрата, и одна же впоследствии регенерируется. Оксалоацетат не покидает цикл, и одна молекула оксалоацетата теоретически может связывать неограниченное количество ацетильных групп и, на самом деле, оксалоацетат присутствует в клетках в очень низких концентрациях. Четыре из восьми стадий цикла представляют собой окислительные процессы, выделяющаяся при этих процессах энергия окисления эффективно запасается в виде восстановленных коферментов НАДН и ФАДH2.

Хотя цикл трикарбоновых кислот занимает центральное место в энергетическом метаболизме, его роль не сводится к получению и запасанию энергии. Четырёх- и пятиуглеродные промежуточные соединения цикла служат предшественниками для синтеза многих соединений. Для восполнения этих промежуточных соединений, покинувших цикл, в клетке существуют специальные анаплеротические реакции.

Как упоминалось выше, все реакции цикла трикарбоновых кислот происходят в митохондриях, и в митохондриях же располагается дыхательная цепь (на внутренней мембране). У большей части бактерий ферменты цикла трикарбоновых кислот находятся в цитозоле, а плазматическая мембрана выполняет функции, аналогичные функциям внутренней мембраны митохондрий.

Цикл трикарбоновых кислот включает 8 основных стадий.

Стадия 1: образование цитрат-иона
Первой реакцией цикла является необратимая конденсация ацетил-КоА с оксалоацетатом с образованием цитрата, катализируемая ферментом цитратсинтазой

В этой реакции метильная группа в составе ацетильной группы ацетил-КоА присоединяется к карбонильной группе (второму атому углерода, C2-атом) оксалоацетата. В ходе этой реакции в активном центре фермента образуется промежуточное соединение — цитроил-КоА. Оно быстро подвергается гидролизу и расщепляется на свободный КоА и цитрат, которые удаляются из активного центра фермента. Гидролиз этого высокоэнергетичного тиоэфирного промежуточного соединения делает эту реакцию весьма экзергонической. Большое отрицательное изменение стандартной свободной энергии цитратсинтазной реакции необходимо для управления циклом, поскольку, как отмечалось ранее, в норме концентрация оксалоацетата в клетке очень мала. КоА, высвобождаемый при этой реакции, далее участвует в окислительном декарбоксилировании следующей молекулы пирувата при помощи пируватдегидрогеназного комплекса.

Цитратсинтаза

Цитратсинтаза была закристаллизована, и был проведён её рентгеноструктурный анализ в присутствии и отсутствии её субстрата и ингибиторов. Каждая субъединица этого гомодимерного фермента представляет собой единый полипептид с двумя доменами, один из которых — крупный и жёсткий, а другой — менее крупный и более пластичный; между этими доменами располагается активный центр фермента. Оксалоацетат — первый из субстратов, связывающихся с цитратсинтазой, — индуцирует значительные конформационные изменения в пластичном домене, создавая сайт связывания для молекулы второго субстрата — ацетил-КоА (см. справа). Когда в активном центре фермента образуется цитроил-КоА, в ферменте происходит второе конформационное изменение, обусловленное гидролизом тиоэфира с высвобождением КоА. Эти изменения конформации, вызванные сначала связыванием с субстратом, потом — промежуточным продуктом, препятствуют преждевременному и непродуктивному разрыву тиоэфирной связи в ацетил-КоА. Кинетические исследования цитратсинтазы подтверждают описанный выше двусубстратный механизм её работы. Вышеописанная цитратсинтазная реакция представляет собой альдольную конденсацию (впрочем, некоторые авторы рассматривают её как конденсацию Клайзена).

Тиоэфирная связь в ацетил-КоА активирует атомы водорода в метильной группе. Остаток аспартата в активном центре цитратсинтазы отщепляет протон от метильной группы, образуя промежуточное енольное соединение. Это соединение стабилизируется водородной связью и/или протонированием остатком гистидина His274 в активном центре фермента.
Промежуточное фенольное соединение атакует карбонильный атом углерода оксалоацетата, при этом водородная связь с His274 сохраняется. В роли кислоты при атаке оксалоацетата выступает другой остаток гистидина, His320, отдающий оксалоацетату свой протон. В результате конденсации образуется промежуточное соединение цитроил-КоА.
Тиоэфирная связь в цитроил-КоА гидролизуется с высвобождением КоА и образованием цитрата.
Стадия 2: образование изоцитрата через цис-аконитат
Фермент аконитаза (точнее, аконитатгидратаза) катализирует обратимую изомеризацию цитрата в изоцитрат через образование промежуточного соединения — трикарбоновой кислоты цис-аконитата, которая при этом в норме не покидает активный центр. Аконитаза присоединяет воду по двойной связи связанного с её активным центром цис-аконитата двумя разными способами: в результате одного из них образуется цитрат, в результате другого — изоцитрат.

Хотя в равновесной смеси при pH 7,4 и температуре 25 °С содержится менее 10 % изоцитрата, в клетке реакция смещена вправо, поскольку изоцитрат быстро вовлекается в следующую стадию цикла, и его концентрация уменьшается. Аконитаза содержит железосерный кластер, который служит как для связывания субстрата в активном центре, так и для каталитической гидратации или дегидратации. В клетках, не содержащих достаточного количества железа, аконитаза утрачивает свой железосерный кластер и приобретает регуляторную роль в метаболизме железа. Таким образом, аконитаза является одним из многих ферментов, имеющих две различные функции.

Стадия 3: окисление изоцитрата до α-кетоглутарата
В следующей стадии фермент изоцитратдегидрогеназа катализирует окислительное декарбоксилирование изоцитрата с образованием α-кетоглутарата (оксоглутарата). Ион Mn2+ (или Mg2+) в активном центре фермента взаимодействует с карбонильной группой промежуточного соединения оксалосукцината, который образуется быстро, однако не покидает активного центра до тех пор, пока не декарбоксилируется и не превратится в α-кетоглутарат.

Изоцитрат окисляется при переносе водорода от изоцитрата на НАД+ или НАДФ+, в зависимости от изозима изоцитратдегидрогеназы (об изозимах см. ниже). В результате окисления образуется оксалосукцинат.
Декарбоксилирование оксалосукцината облегчается оттягиванием электронной плотности ионом Mn2+ (или Mg2+). В результате образуется промежуточное енольное соединение.
Енольное соединение перестраивается, превращаясь в α-кетоглутарат.
В клетках обнаружены две различных формы (изозима) изоцитратдегидрогеназы. Для функционирования одной из них нужен НАД+, для другой — НАДФ+ (причём для активности последней нужен ион Mg2+, а не Mn2+). Осуществляемые ими реакции в остальном идентичны. У эукариот НАД-зависимый изозим локализован в митохондриальном матриксе и участвует в цикле трикарбоновых кислот. Главной функцией НАДP-зависимого изозима, встречающегося как в митохондриальном матриксе, так и в цитозоле, возможно, является образование НАДФH, который необходим для восстановительных анаболических процессов.

Стадия 4: окисление α-кетоглутарата до сукцинил-КоА
В следующей стадии цикла трикарбоновых кислот также происходит окислительное декарбоксилирование, при котором α-кетоглутарат превращается в сукцинил-КоА и СО2 под действием α-кетоглутаратдегидрогеназного комплекса[en]; в качестве акцептора электронов выступает НАД+, а КоА функционирует как переносчик сукцинильной группы. Энергия окисления α-кетоглутарата запасается при образовании тиоэфирной связи в сукцинил-КоА.

Эта реакция практически идентична пируватдегидрогеназной реакции окислительного декарбоксилирования пирувата, а α-кетоглутаратдегидрогеназный комплекс чрезвычайно близок к пируватдегидрогеназному комплексу (ПДК) по структуре и функциям. Он включает 3 фермента, гомологичных ферментам E1, E2 и E3 ПДК, и его кофакторами также являются тиаминпирофосфат, липоат, ФАД, НАД и кофермент А. Несомненно, оба комплекса имеют общего эволюционного предка. Хотя ферменты E1 обоих комплексов структурно схожи, их аминокислотные последовательности различаются и, конечно, они специфичны к разным субстратам: E1 комплекса ПДК связывает пируват, а E1 α-кетоглутаратдегидрогеназного комплекса связывает α-кетоглутарат. Ферменты E2 обоих комплексов также очень похожи, и оба ковалентно связываются с липоатом. Субъединицы E3 обоих комплексов идентичны.

Стадия 5: превращение сукцинил-КоА в сукцинат
Сукцинил-КоА, как и ацетил-КоА, содержит тиоэфирную связь с большой отрицательной стандартной свободной энергией гидролиза (ΔG′о ≈ −36 кДж/моль). В следующей стадии цикла трикарбоновых кислот энергия, выделяемая при расщеплении тиоэфирной связи, используется на образование фосфоангидридной связи[en] в ГТФ или АТФ, при этом сукцинил-КоА превращается в сукцинат.

Эта обратимая реакция катализируется ферментом сукцинил-КоА-синтетазой[en] (сукцинилтиокиназой); из обоих названий этого фермента следует, что в этой реакции участвует нуклеозидтрифосфат.

ГДФ-специфичная сукцинил-КоА-синтетаза в комплексе с ГТФ
Эта энергозапасающая реакция включает промежуточные этапы, на которых молекула фермента сама становится фосфорилированной по остатку гистидина в активном центре. Эта фосфорильная группа, которая имеет высокий потенциал для переноса, переносится на АДФ или ГДФ с образованием АТФ или ГТФ соответственно. В клетках животных имеется два изозима сукцинил-КоА-синтетазы, один из которых специфичен к АДФ, а другой — к ГДФ. Сукцинил-КоА-синтетаза состоит из двух субъединиц: α-субъединица (Mr = 32 000) содержит фосфорилируемый остаток гистидина (His246) и место связывания КоА, а β-субъединица (Mr = 42 000) обеспечивает специфичность связывания с AДФ или ГДФ. Активный центр находится в промежутке между субъединицами. Кристаллическая структура сукцинил-КоА-синтетазы содержит две «силовые спирали» (англ. power helices), по одной в каждой субъединице, причём эти спирали ориентированы таким образом, что их электрические дипольные моменты смещают частично положительные заряды к отрицательно заряженному гистидинфосфату (P—His); благодаря этому стабилизируется промежуточная фосфорилированная форма фермента. Ниже представлена схема реакции, катализируемой сукцинил-КоА-синтетазой:

Вначале сукцинил-КоА фосфорилируется с высвобождением КоА, далее фосфатная группа переносится на остаток гистидина в активном центре сукцинил-КоА-синтетазы, а сукцинат высвобождается. После этого фосфорильная группа переносится на нуклеозиддифосфат (НДФ, им могут быть АДФ или ГДФ) с образованием нуклеозидтрифосфата (ATФ или ГТФ)
Образование ATФ (или ГТФ) за счёт энергии, запасённой при окислительном декарбоксилировании α-кетоглутарата, является реакцией субстратного фосфорилирования, как и синтез ATФ при гликолизе, катализируемый глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназой[en] и пируваткиназой. ГТФ, синтезированный сукцинил-КоА-синтетазой, может отдать свою терминальную фосфорильную группу АДФ с образованием АТФ в ходе обратимой реакции, катализируемой нуклеозиддифосфаткиназой.

ГТФ + АДФ → ГДФ + АТФ, ΔG′о = 0 кДж/моль.
Таким образом, конечным результатом активности любого изозима сукцинил-КоА-синтетазы является запасание энергии в виде АТФ. Изменение энергии Гиббса в нуклеозидифосфаткиназной реакции равно нулю, и АТФ и ГТФ энергетически эквивалентны друг другу.

Стадия 6: окисление сукцината до фумарата
Сукцинат, образовавшийся из сукцинил-КоА, окисляется в фумарат под действием флавопротеина сукцинатдегидрогеназы:

Субъединицы сукцинатдегидрогеназы
У эукариот сукцинатдегидрогеназа прочно связана со внутренней митохондриальной мембраной, у бактерий она располагается на плазматической мембране. Этот фермент содержит 3 различных железосерных кластера и одну молекулу ковалентно связанного с ним ФАД, являющегося простетической группой фермента. Электроны от сукцината проходят через ФАД и железосерные кластеры, а далее они в составе переносчиков электронов попадают на дыхательную электронтранспортную цепь, расположенную на внутренней мембране митохондрий (плазматической мембране у бактерий). ФАД при этом восстанавливается до ФАДH2, однако дальнейшим акцептором электронов является убихинон. Переход электронов от сукцината через эти переносчики на конечный акцептор электронов — кислород — сопряжён с синтезом АТФ, причём на пару электронов образуется 1,5 молекулы АТФ. Малонат, обычно отсутствующий в клетках, является сильным конкурентным ингибитором сукцинатдегидрогеназы, и добавление этого соединения в митохондрии блокирует активность цикла трикарбоновых кислот.

Стадия 7: гидратация фумарата до малата
Обратимая гидратация фумарата с образованием L-малата катализируется ферментом фумаразой (точнее, фумаратгидратазой). Переходным продуктом этой реакции является карбанион:

Фумараза является стереоспецифичным ферментом: она катализирует гидратацию двойной связи в фумарате (транс-изомер), но не в малеате (цис-изомер фумарата). Фумараза также проявляет стереоспецифичность и при осуществлении обратной реакции: D-малат не может служить субстратом для него.

Стадия 8: окисление малата до оксалоацетата
В последней реакции цикла трикарбоновых кислот НАД-зависимый фермент L-малатдегидрогеназа катализирует окисление L-малата до оксалоацетата:

Активный центр малатдегидрогеназы со связанным малатом (выделен розовым)
В стандартных термодинамических условиях равновесие этой реакции сильно смещено влево, однако в живой клетке оксалоацетат постоянно вовлекается в высокоэкзергоническую цитратсинтазную реакцию (стадия 1). Так поддерживается крайне низкая концентрация оксалоацетата в клетке (< 10−6 М), благодаря чему равновесие малатдегидрогеназной реакции смещается вправо.

Особенности ферментов
Хотя ферменты цикла трикарбоновых кислот обычно описывают как растворимые компоненты митохондриального матрикса (кроме мембраносвязанной сукцинатдегидрогеназы), поступает всё больше доказательств того, что внутри митохондрий эти ферменты существуют в виде мультиферментных комплексов. Ферменты цикла были успешно выделены из экстрактов разрушенных клеток, однако при этом были разрушены мультибелковые комплексы, образованные за счёт нековалентных взаимодействий одного белка с другим, или со структурным компонентом клетки (мембраной, микротрубочкой, микрофиламентом). Однако при приготовлении клеточного экстракта содержимое клеток, в том числе и ферменты, разбавляется в 100 или 1000 раз.

Ряд доказательств говорит о том, что в клетках мультиферментные комплексы обеспечивают эффективный переход продуктов реакций одного фермента к следующему ферменту пути. Такие комплексы называются метаболонами. Несколько ферментов цикла трикарбоновых кислот были изолированы в составе супрамолекулярных комплексов или были обнаружены связанными со внутренней митохондриальной мембраной, или же для них была показана более низкая скорость диффузии, чем для отдельных белков в растворе. Это служит убедительным доказательством обмена субстратами между мультиферментными комплексами и в других метаболических путях, и многие ферменты, считающиеся «растворимыми», в действительности образуют высокоорганизованные комплексы, обменивающиеся промежуточными соединениями.

Энергетика
Выше были рассмотрены реакции, составляющие один оборот цикла трикарбоновых кислот. Двухуглеродная ацетильная группа входит в цикл, соединяясь с оксалоацетатом. Два атома углерода покидают цикл в виде двух молекул СО2, образовавшихся при окислении изоцитрата и α-кетоглутарата. Энергия, выделившаяся при этих реакциях окисления, запасается в виде восстановленных трёх молекул НАДН, одной молекулы ФАДH2 и одной молекулы АТФ или ГТФ. В конце цикла молекула оксалоацетата регенерируется. Стоит отметить, что те два углеродных атома, которые покидают цикл в виде двух молекул СО2, отличны от тех двух углеродных атомов, которые поступили в цикл (на этом обороте) в виде ацетильной группы. Атомы углерода, которые принесены ацетильной группой, могут покидать цикл в виде СО2 только на последующих оборотах цикла.

Хотя в ходе цикла трикарбоновых кислот непосредственно образуется лишь одна молекула АТФ на оборот (при превращении сукцинил-КоА в сукцинат), четыре окислительные реакции цикла обеспечивают дыхательную цепь значительным числом электронов, поставляемых НАДН и ФАДH2, и тем самым обеспечивают образование значительного количества АТФ в ходе окислительного фосфорилирования.

В ходе гликолиза из одной молекулы глюкозы образуется две молекулы пирувата, 2 АТФ и 2 НАДН. В ходе окислительного фосфорилирования переход двух электронов с НАДН на O2 обеспечивает образование 2,5 АТФ, а переход двух электронов с ФАДH2 на O2 даёт 1,5 АТФ. Когда обе молекулы пирувата окисляются до 6 СО2 пируватдегидрогеназным комплексом и в ходе цикла трикарбоновых кислот, а электроны переносятся на O2 в ходе окислительного фосфорилирования, то суммарный выход АТФ составляет 32 молекулы на молекулу глюкозы:

32 молекулы АТФ эквивалентны 32 × 30,5 кДж/моль = 976 кДж/моль, что составляет 34 % от теоретического максимума при полном окислении глюкозы — 2 840 кДж/моль. Эти вычисления произведены с учётом стандартных значений изменений свободной энергии, однако, если учитывать реальную нужду клетки в свободной энергии, заключённой в АТФ, то эффективность процесса окисления приближается к 65 % от теоретического максимума.

Регуляция
Регуляция ферментов метаболического пути может осуществляться при помощи аллостерических эффекторов и ковалентных модификаций, поддерживая концентрацию промежуточных и конечных продуктов в клетке постоянной и препятствуя их чрезмерному образованию. Переход углеродных атомов от пирувата к циклу трикарбоновых кислот тонко регулируется на двух уровнях: превращение пирувата в ацетил-КоА, стартовое соединение для цикла (пируватдегидрогеназная реакция), и вход активного ацетата в цикл (цитратсинтазная реакция). Ацетил-КоА образуется не только пируватдегидрогеназным комплексом (PDH), но также при окислении жирных кислот (β-окисление) и некоторых аминокислот, поэтому для регуляции окисления пирувата и цикла трикарбоновых кислот также важен контроль этих путей. Кроме того, цикл регулируется на изоцитратдегидрогеназной и α-кетоглутаратдегидрогеназной реакциях. Ниже будет рассмотрена регуляция собственно цикла трикарбоновых кислот; о регуляции окислительного декарбоксилирования пирувата см. статью Окислительное декарбоксилирование пирувата.

Итак, поступление метаболитов в цикл трикарбоновых кислот строго регулируется. Поступления метаболитов определяется тремя факторами: доступностью субстрата, подавлением накапливающимися продуктами и аллостерическим подавлением по типу обратной связи ферментов, катализирующих начальные этапы цикла.

Каждая из трёх экзергонических стадий цикла — стадии, катализируемые цитратсинтазой, изоцитратдегидрогеназой и α-кетоглутаратдегидрогеназой — при некоторых условиях могут стать скоростьлимитирующими. Доступность субстратов для цитратсинтазы (ацетил-КоА и оксалоацетата) варьирует в зависимости от состояния клетки и иногда сдерживает скорость образования цитрата. НАДН, продукт окисления изоцитрата и α-кетоглутарата, при некоторых условиях накапливается, и при большом значении отношения [НАДН]/[NAD+] обе дегидрогеназные реакции строго подавляются. Аналогично, в клетке малатдегидрогеназная реакция находится в строгом равновесии (то есть она лимитируется субстратом), и при большом значении отношения [НАДН]/[NAD+] и низкой концентрации оксалоацетата первая стадия цикла замедляется. Накопление продуктов ограничивает все три лимитирующие стадии цикла: сукцинил-КоА подавляет α-кетоглутаратдегидрогеназу (а также цитратсинтазу); цитрат блокирует цитратсинтазу; конечный продукт, АТФ, подавляет цитратсинтазу и изоцитратдегидрогеназу. АДФ — аллостерический активатор цитратсинтазы — уменьшает ингибирующее влияние на этот фермент АТФ. В мышечной ткани позвоночных ионы Са2+, служащие сигналом к сокращению и сопутствующие увеличению потребности в АТФ, активируют изоцитратдегидрогеназу и α-кетоглутаратдегидрогеназу, а также пируватдегидрогеназный комплекс (PDH). Таким образом, концентрация субстратов и промежуточных соединений в цикле трикарбоновых кислот задаёт такой поток углерода через него, при котором концентрации образующихся АТФ и НАДН будут оптимальны.

В норме скорости гликолиза и цикла трикарбоновых кислот тесно связаны, так что в пируват превращается лишь такое количество глюкозы, которое обеспечит цикл достаточным количеством «топлива» — ацетильными группами ацетил-КоА. Концентрации пирувата, лактата и ацетил-КоА в норме поддерживаются постоянными. Скорость гликолиза связана со скоростью цикла трикарбоновых кислот не только через ингибирование гликолиза высокими уровнями АТФ и НАДН, которое характерно и для гликолиза, и для дыхательного этапа окисления глюкозы, но также и концентрацией цитрата. Цитрат, первый продукт цикла трикарбоновых кислот, является важным аллостерическим ингибитором фосфофруктокиназы-1, гликолитического фермента.

Значение
Восьмишаговый циклический процесс окисления простой ацетильной двухуглеродной группы до СO2 может показаться излишне сложным и не отвечающим биологическому принципу максимальной экономии. Однако роль цикла трикарбоновых кислот не исчерпывается окислением ацетат-иона (а значит, и углеводов, жирных кислот и некоторых аминокислот, при окислении которых он образуется). Этот путь составляет сердцевину метаболизма промежуточных соединений. Четырёх- и пятиуглеродные конечные продукты многих катаболических процессов вступают в цикл на промежуточных этапах. Оксалоацетат и α-кетоглутарат, например, являются продуктами катаболизма аспарагиновой и глутаминовой кислот, которые образуются при расщеплении белков. В некоторых метаболических процессах задействованы многие промежуточные соединения цикла, они служат предшественниками во многих анаболических процессах. Таким образом, цикл трикарбоновых кислот является амфиболическим путём, он связывает катаболические и анаболические процессы.

Катаболические пути
Пируват является продуктом окисления углеводов. Далее пируват превращается в ацетил-КоА и вовлекается в цикл трикарбоновых кислот. Кроме того, ацетил-КоА является также продуктом окисления жирных кислот, так что цикл трикарбоновых кислот участвует и в катаболизме жиров. Стоит отметить, что пируват может вовлекаться в цикл трикарбоновых кислот и без превращения в ацетил-КоА, а преобразовавшись в малат под действием малик-фермента.

Анаболические пути
Из α-кетоглутарата, образующегося в цикле трикарбоновых кислот, синтезируются аминокислоты глутамин, глутамат, пролин и аргинин. Сукцинил-КоА выступает в качестве предшественника при синтезе порфиринов и гема. Цитрат участвует в синтезе жирных кислот и стеролов (из цитрата образуется ацетил-КоА, кроме того, он выступает в роли регулятора). Малат может транспортироваться из митохондрий в цитоплазму, где он обратимо превращается в оксалоацетат. Получившийся оксалоацетат может служить предшественником для синтеза аминокислот аспартата, аспарагина, метионина, треонина и изолейцина, а также пиримидинов. Он может также превратиться в фосфоенолпируват с затратой ГТФ, а фосфоенолпируват (ФЕП) может служить предшественником в биосинтезе фенилаланина, тирозина, триптофана, серина, глицина и цистеина. Пируват, получающийся из ФЕП в процессе гликолиза, может стать предшественником аланина, лейцина и валина, а также может участвовать в глюконеогенезе.

Анаплеротические пути
Промежуточные соединения цикла трикарбоновых кислот, покинувшие цикл и задействованные в синтезе различных соединений, замещаются за счёт специальных анаплеротических реакций. В нормальных условиях реакции, в ходе которых промежуточные соединения цикла вовлекаются в другие метаболические пути, и реакции, возмещающие их уход, находятся в динамическом равновесии, поэтому концентрация промежуточных соединений цикла трикарбоновых кислот поддерживается постоянной.

Ниже в таблице представлены важнейшие анаплеротические реакции:

В печени и почках млекопитающих наиболее важной анаплеротической реакцией является обратимое карбоксилирование пирувата с образованием оксалоацетата, катализируемое ферментом пируваткарбоксилазой. Когда в цитратном цикле уменьшается количество оксалоацетата или других промежуточных соединений, пируват карбоксилируется, образуя дополнительный оксалоацетат. Ферментативное добавление карбоксильной группы к пирувату требует энергии, которая берётся из АТФ: свободная энергия, необходимая для присоединения карбоксильной группы к пирувату практически равна свободной энергии, которую можно получить из АТФ. Пируваткарбоксилаза — регуляторный фермент, и она инактивируется в отсутствие ацетил-КоА — положительного аллостерического модулятора. Когда же ацетил-КоА — «топливо» для цикла трикарбоновых кислот — присутствует в избытке, он стимулирует пируваткарбоксилазную реакцию и тем самым способствует образованию оксалоацетата, что, в свою очередь, даёт возможность вовлекать в цикл трикарбоновых кислот больше ацетил-КоА. Для осуществления пируваткарбоксилазной реакции необходим витамин биотин, выступающий в качестве простетической группы фермента, переносящей СО2. Биотин должен присутствовать в рационе человека, он содержится во многих продуктах и синтезируется кишечными бактериями.

Другие анаплеротические реакции, также регулируются таким образом, чтобы обеспечивать концентрацию промежуточных соединений, достаточную для функционирования цикла трикарбоновых кислот. Например, фосфоенолпируваткарбоксилаза активируется фруктозо-1,6-бисфосфатом — промежуточным соединением гликолиза, которое накапливается в условиях избытка пировиноградной кислоты.

У растений и бактерий в ходе глиоксилатного цикла ацетил-КоА может превращаться в сукцинат. Таким образом, эти организмы могут осуществлять анаплеротическую деградацию нейтральных жиров.

Существуют и другие анаплеротические пути. Аминокислоты гистидин, пролин, аргинин, глутамин и глутамат могут превращаться в α-кетоглутарат и восстанавливать его концентрацию; изолейцин, валин, метионин, триптофан — в сукцинил-КоА, аспартат, фенилаланин и тирозин — в фумарат; аспартат и аспрагин — в оксалоацетат. Аминокислоты аланин, серин, треонин, цистеин и глицин могут преобразовываться в пируват, необходимый для протекания цикла трикарбоновых кислот.

Модификации и родственные пути

Обратный цикл трикарбоновых кислот. Прерывистой линией показаны реакции, катализируемые ферментами, отличными от ферментов прямого цикла
Как упоминалось выше, неполный цикл трикарбоновых кислот имеется у некоторых анаэробных организмов. У них он служит не для получения энергии, а для получения предшественников для биосинтетических процессов. Эти организмы используют первые три реакции цикла, чтобы получить α-кетоглутарат, однако, лишённые α-кетоглутаратдегидрогеназы, они не могут осуществлять все превращения цикла. У них, однако, имеются 4 фермента, катализирующих последовательное превращение оксалоацетата в сукцинил-КоА, поэтому они могут образовывать малат, фумарат, сукцинат и сукцинил-КоА из оксалоацетата в ходе реакций, обратных «нормальным» (окислительным) реакциям цикла. Этот путь представляет собой брожение, в ходе которого НАДН, образующийся при окислении изоцитрата, переводится в НАД+ восстановлением оксалоацетата до сукцината.

У растений, некоторых беспозвоночных и некоторых микроорганизмов (например, дрожжей, Escherichia coli) ацетил-КоА превращается в сукцинат в ходе глиоксилатного цикла, тесно связанного с циклом трикарбоновых кислот. Общее уравнение глиоксилатного цикла выглядит так:

2 ацетил-КоА + НАД+ + 2H2O → сукцинат + 2КоА + НАДН + H+
Образующийся сукцинат далее участвует в биосинтетических процессах. У растений глиоксилатный цикл локализован в особых органеллах — глиоксисомах.

Некоторые бактерии способны осуществлять обратный цикл трикарбоновых кислот. В ходе этого процесса реакции цикла трикарбоновых кислот осуществляются в обратном направлении: там, где в цикл поступают атомы углерода в виде ацетил-КоА и впоследствии окисляются до СО2, в обратном цикле, наоборот, выделяется ацетил-КоА. Для его осуществления необходимы доноры электронов, и для этих целей бактерии используют водород, сульфиды или тиосульфаты. К ферментам обратного цикла, отличным от соответствующих ферментов прямого цикла, относятся АТФ-цитратлиаза, 2-оксоглутарат: ферредоксиноксиредуктаза, пируватсинтаза. Обратный цикл трикарбоновых кислот считается альтернативным фотосинтезу путём образования углеводов.

Эволюция
Цикл трикарбоновых кислот является общим путем окисления ацетильных групп, к которому сводятся практически все метаболические пути живых организмов. Он вовсе не является кратчайшим путём окисления ацетата до СO2, однако в процессе естественного отбора оказалось, что он обладает наибольшими преимуществами. Ранние анаэробы, возможно, использовали некоторые реакции цикла трикарбоновых кислот в линейных биосинтетических процессах. В самом деле, некоторые современные анаэробные микроорганизмы используют неполный цикл трикарбоновых кислот, но не как источник энергии, а как источник предшественников для биосинтетических процессов (подробнее см. раздел Модификации). Вместе с эволюцией цианобактерий, образующих O2 из воды, земная атмосфера становилась аэробной, и под влиянием естественного отбора у организмов развивался аэробный метаболизм, гораздо более эффективный, чем анаэробное брожение.

Клиническое значение
Когда механизмы регуляции таких путей, как цикл трикарбоновых кислот, нарушаются, то результатом может стать развитие серьёзного заболевания. Ферменты цикла кодируются генами домашнего хозяйства, и отсутствие функциональных копий этих генов может быть объяснено наличием тканеспецифичных особенностей проведения цикла. Среди людей мутации, затрагивающие гены ферментов цикла, очень редки, однако те из них, что происходят, имеют губительные последствия.

Дефекты гена фумаразы приводят к появлению опухолей гладких мышц (лейомиомы) и почек; мутации сукцинатдегидрогеназы вызывают рак надпочечников (феохромоцитому). В культурах клеток с такими мутациями накапливаются фумарат (в случае мутаций фумаразы) и, в меньшей степени, сукцинат (в случае мутаций сукцинатдегидрогеназы), и это накопление активирует транскрипционный фактор HIF-1α, индуцируемый гипоксией. Развитие рака может быть следствием состояния псевдогипоксии. В клетках с такими мутациями наблюдается повышенная экспрессия генов, в норме регулируемых HIF-1α. Такие последствия мутаций генов фумаразы и сукцинатдегидрогеназы позволяют относить их к супрессорам опухолей.

Показана связь дефектов фумаразы и нарушений работы нервной системы.

Мутации, изменяющие активность α-кетоглутаратдегидрогеназы, приводят к накоплению в моче продуктов распада аминокислот, из-за чего моча приобретает запах кленового сиропа. Это заболевание называется лейциноз (англ. Maple syrup urine disease).

Мнемонические правила
Для более лёгкого запоминания кислот, участвующих в цикле Кребса, существует мнемоническое правило:

Целый Ананас И Кусочек Суфле Сегодня Фактически Мой Обед, что соответствует ряду — цитрат, цис-аконитат, изоцитрат, альфа-кетоглутарат, сукцинил-CoA, сукцинат, фумарат, малат, оксалоацетат.

Существует также следующее мнемоническое стихотворение (его автором является ассистент кафедры биохимии КГМУ Е. В. Паршкова):

Щуку ацетил лимонил,
Но нарцисса конь боялся,
Он над ним изолимонно
Альфа-кетоглутарался.
Сукцинился коэнзимом,
Янтарился фумарово,
Яблочек припас на зиму,
Обернулся щукой снова.
(щавелевоуксусная кислота, лимонная кислота, цис-аконитовая кислота, изолимонная кислота, α-кетоглутаровая кислота, сукцинил-KoA, янтарная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, щавелевоуксусная кислота).

Другой вариант стихотворения:

ЩУКа съела ацетат,
получается цитрат
через цис-аконитат
будет он изоцитрат
водороды отдав НАД,
он теряет СО2
этому безмерно рад
альфа-кетоглутарат
окисление грядёт :
НАД похитит водород
В1 и липоат
с коэнзимом А спешат,
отбирают СО2,
а энергия едва
в сукциниле появилась
сразу ГТФ родилась
и остался сукцинат.
вот добрался он до ФАДа,
водороды тому надо
водороды потеряв,
стал он просто фумарат.
фумарат воды напился,
и в малат он превратился
тут к малату НАД пришёл,
водороды приобрёл
ЩУКа снова объявилась
и тихонько затаилась
Караулить ацетат…

Народные средства от метеоризма
Настой — мята, ромашка, тысячелистник и зверобой равными частями.
Настой семян укропа или семян фенхеля.

Многие люди пьют костный бульон при артрите, проблемах с кишечником или аутоиммунных заболеваниях. При варке костей, сухожилий, костного мозга, соединительной ткани белки распадаются на отдельные аминокислоты. Кроме того из костей вытягивается кальций, фосфор и другие минералы, а также жирорастворимые витамины. Например глутамин укрепляет кишечный барьер. Иногда аутоиммунные болезни связаны с проблемами кишечника. Если какой то белок проникает сквозь иммунный барьер в кишечнике, то иммунная система начинает воспринимать его как патоген и вырабатывать антитела к этому белку. И такая реакция может развиться почти на любую ткань организма. Возможны ситуации с молекулярной мимикрией, когда какое то вещество очень похоже на ткань организма. Например глютен, пшеничный белок, имитирует ткань щитовидной железы, это может быть одной из причин развития болезни щитовидки — болезнь Хасимото (аутоиммунной болезни щитовидной железы). Артрит, особенно ревматоидный, тоже аутоиммунное заболевание и очень часто из-за кишечника.
Причины возникновения артрита могут быть разные. Например из-за повышенного железа, проблем с печенью, избытка в рационе омега-6 — приводит к воспалениям, нехватка витамина Д — боли в суставах, скрытые в зубах инфекции. В любом случае необходимо установить точную причину заболевания для правильной терапии. Существуют разные теории почему помогает костный бульон от аутоиммунных заболеваний. При заболеваниях кишечника надо принимать пробиотики, а лучше ферментированную еду (квашенную капусту, кимчи), соблюдать диету с большим содержанием животных жиров и животных белков при соотношении в сторону жиров 2:1 или 3:1

Экстракт – это концентрированная вытяжка комплекса биологически активных, красящих и других веществ из растительного или животного сырья. Экстракты, в зависимости от растворителя, которым производят извлечение, обычно бывают водными, водно-спиртовыми, масляными, пропилен-гликолевыми и CO2-экстрактами.

Органы, расположенные около щитовидной железы в передней части шеи. Они участвуют в регуляции содержания кальция в крови, что необходимо для нормального функционирования организма. Этот минерал отвечает за прочность костей, зубов, сокращение мышц, передачу нервных импульсов, протекание многих биохимических реакций.

Выделяется несколько поколений пробиотиков:

1 – это монопрепараты, которые состоят из одного типа бактерий, обитающих в кишечнике, к ним относятся Бифидумбактерин, Лактобактерин.
2 – содержат хорошие бактерии, которые являются антагонистами вредной флоры. Они выделяют вещества, которые уничтожают опасные микроорганизмы и подготавливают среду для заселения полезной микрофлорой. К препаратам этого типа относится Энтерол, Бактисубтил, Бактистатин, Пробиолог.
3 – пробиотики, которые содержат от 2 до 30 штаммов одного живого микроорганизма или комбинацию из нескольких видов бактерий. К этой группе препаратов относятся Линекс, Бификол, Бифилонг.
4 – содержат не только хорошие бактерии, но и вещества из группы пребиотиков. Они служат питательной средой, помогают расти, размножаться микрофлоре и ускоряют ее восстановление. К этой группе препаратов относят Бифилиз, Кипацид.
5 – синбиотики, это несколько типов полезных бактерий и вещества, необходимые для колонизации кишечника. Они способны регулировать рост и метаболическую активность микробиоты. К этой группе относятся Флористин, Бифиформ и другие средства.
В каждом конкретном случае решение должен принимать врач.

Одно из самых эффективных средств при кашле — тёплое молоко. Оно разжижает мокроту, а также обладает смягчающим, муколитическим и отхаркивающим свойством. При этом нужно помнить, что молоко может вызвать увеличение объёма мокроты. Тёплое молоко можно пить с мёдом, с маслом или минералкой.

Трава чабреца обладает антисептическим, противовоспалительным, болеутоляющим, спазмолитическим, антимикробным действием. Настои и отвары чабреца разжижают мокроту, активизируют реснитчатый эпителий, стимулируют дыхание и кашлевой рефлекс, что способствует отхождению мокроты

Бронхит успешно лечат бронхорасширяющими и отхаркивающими травами: ингаляциями отваров листьев эвкалипта, шалфея, сосновых почек, чабреца; полосканиями для горла из аира, багульника, календулы, зверобоя, тысячелистника, череды, фиалки

Аспартам — является причиной головных болей и судорог. ВОЗ признала продуктом повышающим риск развития рака и сердечных заболеваний. Ацесульфам калия — провоцирует повреждения почек. Сукралоза в больших количествах приводит к проблемам с кишечником. Сахарин — несет риск развития рака мочевого пузыря.

Технология выполнения экспериментов вне живого организма.

Кровь освобожденная от белка фибрина. Такая кровь не свёртывается, эритроциты остаются в сыворотке во взвешенном состоянии.

Инсулин — гормон белковой природы, образуется в бета-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. 60–80 % островков составляют бета-клетки, которые секретируют инсулин, а 15–20 % — альфа-клетки, выделяющие его гормон-антагонист, глюкагон. Оказывает многогранное влияние на обмен веществ практически во всех тканях.
Основное действие инсулина — регулирование углеводного обмена, в частности — утилизация глюкозы в организме.
Для синтеза инсулина в организме человека необходимы несколько ключевых минералов и микроэлементов, которые играют важную роль в работе поджелудочной железы и в процессах регуляции уровня глюкозы в крови.
Основные из них:

1. Цинк (Zn)
Цинк является важнейшим минералом для синтеза и хранения инсулина. Он входит в состав кристаллов инсулина в β-клетках поджелудочной железы и способствует стабилизации молекулы инсулина.
Дефицит цинка может нарушать секрецию инсулина и ухудшать чувствительность клеток к инсулину.

2. Магний (Mg)
Магний участвует в регуляции уровня глюкозы и улучшает чувствительность клеток к инсулину.
Низкий уровень магния может быть связан с инсулинорезистентностью и повышением риска развития диабета 2 типа.

3. Хром (Cr)
Хром улучшает действие инсулина, усиливая его способность связываться с рецепторами клеток.
Он играет роль в метаболизме углеводов и жиров, что важно для поддержания нормального уровня глюкозы в крови.

4. Калий (K)
Калий участвует в регуляции уровня глюкозы и влияет на секрецию инсулина.
Дисбаланс калия может нарушать работу клеток поджелудочной железы.

5. Селен (Se)
Селен обладает антиоксидантными свойствами и защищает β-клетки поджелудочной железы от повреждений, вызванных окислительным стрессом.
Он также может влиять на чувствительность к инсулину.

6. Марганец (Mn)
Марганец участвует в метаболизме глюкозы и может влиять на секрецию инсулина.
Он также важен для работы ферментов, участвующих в углеводном обмене.

Эти минералы необходимы для нормального функционирования поджелудочной железы и синтеза инсулина. Их дефицит может привести к нарушениям в регуляции уровня глюкозы и повышению риска развития диабета. Однако важно помнить, что избыток некоторых минералов также может быть вредным, поэтому их потребление должно быть сбалансированным.

Заварной кофе может влиять на кислотность желудка, так как он стимулирует выработку соляной кислоты. Вот основные аспекты его воздействия:

1. Стимуляция секреции кислоты: Кофеин и другие вещества в кофе (например, катехолы и N-алканоилы) могут активировать париетальные клетки желудка, что приводит к увеличению выработки соляной кислоты. Это может вызвать повышение кислотности желудочного сока.

2. Раздражение слизистой оболочки: Кофе, особенно крепкий, может раздражать слизистую оболочку желудка, что усугубляет симптомы у людей с гастритом, язвой или повышенной кислотностью.

3. Расслабление нижнего пищеводного сфинктера: Кофеин может способствовать расслаблению сфинктера между желудком и пищеводом, что увеличивает риск заброса кислоты в пищевод (рефлюкс). Это может вызывать изжогу и дискомфорт.

4. Индивидуальные особенности: Влияние кофе на кислотность желудка зависит от индивидуальной чувствительности. У некоторых людей даже небольшое количество кофе может вызвать дискомфорт, в то время как другие могут пить его без последствий.

Рекомендации:
— Если у вас повышенная кислотность или проблемы с желудком, лучше ограничить употребление кофе или выбирать менее кислые сорта (например, арабику вместо робусты).
— Пейте кофе с едой, чтобы снизить его раздражающее действие на желудок.
— Избегайте кофе натощак, так как это может усилить выработку кислоты.
— Если симптомы сохраняются, проконсультируйтесь с врачом.

Важно учитывать свои ощущения и состояние здоровья, чтобы минимизировать негативное воздействие кофе на желудок.

1. Бетаин
— Бетаин не является витамином, но играет важную роль в метаболизме. Он используется организмом для снижения уровня гомоцистеина и поддержки функции печени.
-Рекомендуемая суточная норма не установлена, но обычно рекомендуется потребление 500–2000 мг/день в зависимости от состояния здоровья и рекомендаций врача.

Никотиновая кислота (форма ниацина)
Никотиновая кислота — это одна из форм витамина РР (ниацина). Её нормы потребления аналогичны нормам для ниацина:
Мужчины: 16 мг/день
Женщины: 14 мг/день
Важно: Высокие дозы никотиновой кислоты (более 35 мг/день) могут вызывать побочные эффекты, такие как покраснение кожи, зуд и проблемы с печенью.

Источники витамина РР, бетаина и никотиновой кислоты:
Витамин РР (ниацин): мясо, рыба, птица, цельнозерновые продукты, бобовые, орехи.
Бетаин свекла, шпинат, морепродукты, злаки.
Никотиновая кислота: мясо, печень, рыба, молочные продукты, обогащённые злаки.